MALATTIE MOLECOLARI       Le malattie molecolari consistono in mutazioni genetiche o in alterazioni strutturali spontanee di proteine. Sono possibili vari casi. 1) Una mutazione della sequenza del gene puo' cambiare la sequenza aminoacidica di una proteina in vari modi: - puo' causare la biosintesi di una variante instabile della proteina - puo' introdurre un codone di stop in mezzo alla sequenza e generare una proteina troncata, di solito inattiva - puo' produrre una proteina stabile ma non funzionale o con funzionalità ridotta - puo' produrre una proteina stabile ma con funzionalita' anomala 2) Una mutazione nella porzione non codificante del gene puo' alterare l'espressione della proteina: esempio tipico e' la mutazione del promotore. 3) Di norma le mutazioni si ereditano con modalita' mendeliana recessiva, a meno che non siano localizzate sul cromosoma X. Ci sono due ragioni per le quali il piu' frequente meccanismo di ereditarieta' e' quello recessivo: - il gene non viene facilmente eliminato dalla selezione naturale perche' l'eterozigote portatore e' sano e quindi non e' soggetto a forte selezione, a meno che non incontri un partner a sua volta portatore; ed anche in questo caso soltanto il 25% della progenie presenta la malattia e quindi e' soggetto a selezione; - di norma la mutazione causa perdita di funzione o diminuita concentrazione della proteina; in questi casi il gene sano produce una quantite' di proteina normale che in genere e' sufficiente per mantenere una funzionalita' quasi normale. 4) Le mutazioni dominanti dipendono sempre da meccanismi funzionali particolari; si consideri l'esempio in figura: 7) Le mutazioni trasmesse con meccanismi di dominanza incompleta sono dovute al fatto che la proteina mutante viene espressa, e' relativamente stabile e coesiste (nell'eterozigote) con la proteina "normale", pero' ha una funzione alterata; la funzione fisiologica e' quindi data dalla somma di due contributi, uno normale e uno patologico. In effetti se il paziente viene studiato con strumenti e metodi piu' sensibili della semplice osservazione clinica, molte malatti recessive sono malattie con dominanza incompleta: cioe' l'eterozigote affetto non e' completamente "sano", ma presenta alterazioni nei parametri biochimici di laboratorio, anche se non tali da comprometterne significativamente lo stato di salute. 6) Malattie dovute alla denaturazione e precipitazione di proteine. Possono intervenire anche su proteine "normali" ma sono facilitate nei casi di varianti instabili. La proteina e' sempre in equilibrio tra le forme nativa e denaturata, con una forte preferenza per la forma nativa. L'equilibrio di denaturazione-rinaturazione e' di norma reversibile, ma la proteina denaturata, che espone all'esterno residui aminoacidici non polari puo' formare aggregati che oltre una certa dimensione diventano praticamente irreversibili. Il processo di denaturazione-aggregazione ha un lungo tempo di latenza, necessario perche' l'aggregato iniziale raggiunga una dimensione tale da risultare irreversibile. Questo processo si chiama nucleazione. Una volta che il nucleo di precipitazione si e' formato, il suo accrescimento e' rapido e avviene per deposizione di nuova proteina denaturata. Il tempo di latenza del processo si chiama tempo di nucleazione. Malattie dovute a denaturazione-aggregazione proteica possono interessare molti organi ma le piu' gravi sono quelle che colpiscono organi con un lento o assente ricambio cellulare, quindi principalmente i neuroni encefalici. Esempi di malattie di questo tipo sono la malattia di Alzheimer, la malattia di Kreutzfeld-Jacob, il morbo di Parkinson.